Immunsystem und Krebs

Wie wichtig ist ein gesundes Immunsystem für die Krebsabwehr?

Was ist Immuntherapie? Was sind Antikörper? Was sind Checkpoint-Inhibitoren? Gibt es eine Krebs-Impfung?

Warum ein gesundes Immunsystem allein nicht reicht

 

Vielfach wird angenommen, dass uns ein gesundes Immunsystem vor Krebserkrankungen schützt. Auch wird davon ausgegangen, dass die Prognose bei Vorhandensein einer Krebserkrankung durch ein optimal arbeitendes Immunsystem verbessert werden kann.

Tatsächlich sind diese Aussagen nur teilweise richtig. Das Immunsystem hat die Aufgabe, Infektionen abzuwehren. Weiterhin soll das Immunsystem aber auch gealterte und geschädigte Zellen beseitigen. Dabei müssen die Immunzellen zunächst erkennen, welche Zellen gesund oder krank bzw. körpereigen oder körperfremd sind.

Durch lebenslange Infektionsabwehr lernt das Immunsystem beständig dazu. Es entsteht ein immunologisches Gedächtnis, welches zunächst eine mit zunehmendem Alter verbesserte und im höheren Lebensalter infolge von Verbrauch und Schwächung dann wieder abnehmende immunologische Leistungsfähigkeit mit sich bringt.

Krebszellen können der Immunabwehr jedoch entkommen. Die Tumorzellen tarnen sich und entziehen sich somit der Erkennung durch das Immunsystem. Auf ihrer Oberfläche tragen Tumorzellen weiterhin Merkmale, welche das Immunsystem nach Kontakt direkt schwächen können. Auch werden von den Tumorzellen Botenstoffe gebildet, welche die Reifung und die Aktivität der Immunzellen verzögern oder hemmen können. Schließlich sind die Tumorzellen dazu fähig, sich mit gesunden Körperzellen zum Beispiel im Knochenmark zu verbünden, indem sie diese Zellen zur Bildung von unreifen Knochenmarkszellen anregen, wodurch wiederum die Immunabwehr weiter geschwächt werden kann.

Die genannten Mechanismen sind letztlich Bestandteil der Krebsentstehung und können in der beschriebenen Art und Weise auch ein ansonsten tadellos arbeitendes Immunsystem treffen.

Somit reicht ein augenscheinlich gesundes Immunsystem nicht unbedingt aus, um sicher die Entstehung von Krebs zu verhindern. Eine Stärkung des Immunsystems führt bei einer Krebserkrankung aus den gleichen Gründen leider nicht automatisch dazu, dass der Krebs im Wachstum ausreichend gebremst oder gar geheilt wird.

Immunologische Veränderungen, die den Krebs hemmen können

Notwendig wären vielmehr immunologische Veränderungen, die gezielt und hochspezifisch eine Hemmung der Krebsentstehung oder eine Hemmung von Krebswachstum mit sich bringen.

Hierzu gibt es heute eine Reihe von medikamentösen und interventionellen Ansätzen.

 

Immuntherapie 

(Bildnachweis: CI Photos/shutterstock.com)

 

Tumorimpfung

Bekannt sind beispielsweise sogenannte Krebs-Impfungen. Den Kranken werden bekannte typische Tumorantigene und damit Merkmale verabreicht, die es dem Immunsystem erleichtern, die Tumorzellen zu erkennen und anzugreifen. Auch wird der Versuch unternommen, körpereigene Immunzellen zu entnehmen, außerhalb des Körpers mit Antigenen zu verbinden und diese Komplexe dann erneut zu verabreichen um dem Immunsystem somit eine verbesserte Krebsabwehr beizubringen. Die Idee der Tumorimpfung ist genial und wird schon viel länger von Ärzten angewendet als Chemotherapie. Erste ernstzunehmende Versuche datieren schon auf die Anfänge des 20. Jahrhundert. Allerdings ist die Umsetzung bis heute noch keinesfalls serienreif und erfolgt deshalb zurecht bislang nur im Rahmen von Forschung.

Antikörper

Anders verhält es sich mit medikamentösen Entwicklungen aus dem Bereich der sogenannten Antikörpertherapien. Anstelle der – im Fall einer Krebserkrankung nicht ausreichend wirksamen - körpereigenen Immunabwehr werden hierbei fremde Antikörper eingesetzt. Diese werden vorab mit bestimmten Merkmalen ausgestattet, welche gezielt gegen bestimmte das Krebswachstum fördernde Prozesse wirken.

Exkurs: Die Wirkung der Chemotherapie

Chemotherapie wirkt gegen Krebs, weil der Teilungsmechanismus der Krebszellen gehemmt oder gebremst wird. Dieser Effekt ist leider relativ unspezifisch. Auch gesunde Zellen werden in ihrer Teilung gehemmt oder gebremst, worunter das gesunde System erheblich leiden kann.

Ein Zellzyklus verläuft im Regelfall in zwei Hauptphasen. Die sogenannte Interphase und die Mitose. In der Interphase, unterteilt in G1-, S- und G2-Phase (auch Gap-Phase genannt) wächst die Zelle. In der Mitose, unterteilt in Prophase, Metaphase, Anaphase und Telophase erfolgt die eigentliche Zellteilung. Der nachfolgend beschriebene Ablauf der Zellteilung folgt bei allen Lebewesen, ob bei Pflanzen, bei Tieren oder Menschen dem gleichen Muster:

Mit einer Steigerung der Eiweißbildung wird in der G1-Phase über 1-12 Stunden die Zellteilung vorbereitet. Hierzu zählt auch die Bildung sogenannter Histone bzw. die Bildung von Eiweißen, die später die DNA umschließen. Schließlich findet eine verstärkte RNA-Bildung statt.

In der S-Phase wird innerhalb von etwa 7-8 Stunden die DNA repliziert. Das bedeutet, dass eine Verdopplung des genetischen Materials erfolgt. Jedes Chomosom verfügt am Ende über zwei Untereinheiten (Chromatiden).

In der G2-Phase vergrößert sich die für die Teilung vorbereitete Zelle nochmals durch Flüssigkeitsaufnahme und nochmalige verstärkte RNA- und Eiweißbildung. Dieser Prozess dauert etwa 4 Stunden.

In der Mitose erfolgt in vier verschiedenen Schritten die eigentliche Zellteilung.

In der Prophase ziehen sich die Chromosomen über bis zu 5 Stunden stark zusammen und sind infolge dieser Verdichtung am Ende sogar unter dem Lichtmikroskop sichtbar. Schließlich liegen die je zwei identischen Stränge, Chromatiden genannt, nebeneinander und werden nurmehr durch das sogenannte Centromer zusammengehalten. Von nun an rücken die Spindelpole auseinander und die Kernhüllen zerfallen wodurch schließlich die Chromosomen frei liegen.

In der Metaphase sind die Chromosomen nach Form und Größe unterscheidbar. Sie ordnen sich in einer Ebene an.

In der Anaphase werden die Chromatiden durch Verkürzung der Spindelfasern zunächst vollständig voneinander getrennt und dann zu den entgegengesetzen Zellpolen gezogen. An jedem Pol befindet sich nach 2-20 Minuten schließlich ein gleichartiger Chromatidensatz.

Abschließen entschrauben sich die Chromatiden in der Telophase wieder und gelangen wieder zur Entfaltung. Neue Kernkörperchen und Kernhüllen werden gebildet. Aus einer Zelle sind zwei gleichartige Zellen entstanden.

Chemotherapie behindert diese Mechanismen je nach Wirkstoffgruppe auf unterschiedliche Art und Weise wodurch das Wachsen eines Tumors gehemmt werden bzw. ein vorhandener Tumor schrittweise verkleinert werden kann. Da sich nicht alle Tumorzellen gleichzeitig teilen, muss die Chemotherapie je nach Wirkdauer des Medikamentes nach zumeist einer, zwei oder drei Wochen wiederholt verabreicht werden. Leider lässt sich die Auswirkung einer Chemotherapiegabe auf die Tumorzellteilung innerhalb des Körpers im Behandlungsverlauf nicht exakt messen. Durch eine solche Messung der Tumorzellzahl könnte ggfs. eine individualisierte Chemotherapiedosierung oder eine Verbesserung der zeitlichen Intervalle vorgenommen werden. Bis heute sind wir hinsichtlich der Wirkung auf die Beobachtung der Befindlichkeit der Kranken und auf die Bestimmung von Surrogatmarkern, wie den sogenannten Tumormarkern angewiesen. Beide Parameter sind oft aber in ihrer Aussage alles andere als verlässlich.

Insbesondere die Tumormarker zeigen sehr häufig nicht den tatsächlichen Verlauf der Krebserkrankung an. Somit ist die Bezeichnung Tumormarker faktisch irreführend (Ausnahmen sind der PSA-Wert bei Prostatakrebs oder Marker CA 125 beim Eierstockkrebs). Verlässlicher als die sogenannten Tumormarker sind bezüglich eines Hinweises auf das Therapieansprechen häufig andere Laborparameter wie zum Beispiel die Leberwerte (sofern diese infolge etwa einer Lebermetastasierung krankhaft verändert sein sollten).

Letztlich kann erst nach längeren wiederholten Chemotherapieverabreichungen, zum Beispiel verteilt auf 4-6 Therapiezyklen über 2-3 Monate per Sonographie, Computertomographie oder Magnetresonanztomographie mittels vergleichender Darstellung der Tumor- oder Metastasengröße ein Rückschluss auf den tatsächlichen Erfolg der Behandlung geschlossen werden.

Wie bereits erwähnt, sind die Effekte der Chemotherapie leider nicht spezifisch genug. Gesunde Zellen werden ebenso in ihrer Zellteilung gehemmt wie die Krebszellen. Vor allem die weißen Blutkörperchen, die Leukozyten, weisen ebenfalls eine schnelle Zellteilungsrate auf. Sie sind die Träger des Immunsystems und müssen sich relativ schnell teilen, um dem Organismus eine stets aktuelle Immunabwehrlage bieten zu können. Nur junge, neu gebildete Leukozyten können die jeweils aktuelle und optimale Immunantwort bereithalten.

Dieser Mechanismus wird durch Chemotherapie vorübergehend erheblich gestört. Wir sprechen zurecht von einer Immunschädigung durch die zu unspezifisch wirksame Chemotherapie.

Die Wirkung der Antikörpertherapie

Antikörper wirken dagegen nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip.

Sofern an den Krebszellen bestimmte, das Krebswachstum aktivierende Merkmale nachweisbar sind, können die Antikörper nutzenbringend eingesetzt werden. Die Antikörper stellen den passenden Schlüssel dar. Eine Wirksamkeit ist nur zu erwarten, wenn sich das entsprechende Schloss an der Krebszelle nachweisen lässt. Diesbezüglich bestehen für die Forschung noch zahlreiche große Herausforderungen, da bis heute der geringste Teil der mutmaßlich vorhandenen Merkmale und Mechanismen bekannt ist.

Antikörper weisen eine Antigen-Bindungsstelle auf, die relativ spezifisch in das entsprechende Schloss passt. Über die Bindung sollen nach der Anbindung gezielt Mechanismen im Sinne der gewünschten antitumoralen Wirkung beeinflusst werden.

Teilweise konnten mit der Entwicklung passender Schlüssel schon nachhaltige, die Therapiestrategien wesentlich verändernde Medikamente entwickelt werden. Ein Beispiel hierfür ist der Antikörper Trastuzumab, der bei Frauen mit Brustkrebs und positivem Nachweis des sogenannten HER2-/neu-Status als Infusionsbehandlung in der Regel alle drei Wochen verabreicht wird.

Leider sind bislang noch sehr wenige direkt krebsauslösende Merkmale, das heißt sehr wenige Schlösser bekannt. Dieses hat zur Folge, dass die Antikörpertherapien eine Chemotherapiebehandlung zumeist keinesfalls ersetzen, sondern allenfalls ergänzen und somit die Gesamtwirksamkeit der Behandlung verbessern helfen können.

Ebenfalls bedauerlich ist es, dass die Antikörpertherapien trotz der hohen spezifischen Wirksamkeit dennoch teilweise erhebliche Therapienebenwirkungen verursachen können. Infolge der über den Antikörper Bevacizumab vermittelten Hemmung der Gefäßneubildung (über eine Hemmung des Wachstumsfaktors VEGF) können sich beispielweise Gerinnsel bis hin zur Entstehung von ggfs. lebensbedrohlichen Lungenembolien bilden.

Aussehen und Herstellung von Antikörpern

Antikörper bestehen aus Eiweißen, die von einer bestimmten Zelllinie produziert werden und eine ganz bestimmte Zielstruktur aufweisen. Aufgrund einer Immunreaktion bildet sich eine molekulare Struktur, die Epitop genannt wird.

Monoklonal bedeutet, dass eine einzelne, medizinisch als wertvoll erachtete Zelllinie geklont wird. Die Technik mit der Zelllinien ggfs. beliebig oft reproduziert werden können, wird weiter unten beschrieben.

Ebenso gibt es sogenannte polyklonale Antikörper, zu deren Herstellung eine Mischung verschiedener Zelllinien notwendig ist. Bei der Herstellung müssen verschiedene als wertvoll erachtete Zelllinien geklont und verbunden werden.

Antikörper sind Ypsilon-förmig und weisen neben der Bindungsstelle unter anderem einen variablen und einen konstante Bereich auf.

Bei der Herstellung von Antikörpern wird zunächst zum Beispiel eine Maus mit einem Antigen infiziert. Im Immunsystem der Maus wird daraufhin eine Immunantwort in Gang gesetzt. Unter anderem werden B-Lymphozyten gebildet welche wiederum Antikörper produzieren. Diese wiederum reagieren mit dem zu Beginn infizierten Antigen und reichern sich in der Milz an.

Zur Herstellung von Antikörpern werden diese Anreicherungen aus der Milz entnommen, isoliert und mit Plasmazellen verschmolzen. Die Plasamazellen müssen vorab aus Zelllinien eines Plasmozytoms gewonnen werden.

Die miteinander verschmolzenen, fusionierten neuen Zellen werden Hybridomzelllinien genannt.

Praktisch lassen sich mittels dieser Hybriddomzellen, welche funktional wie die B-Lymphozyten der Maus arbeiten, identische Antikörper in theoretisch unendlicher Zahl produzieren.

Das aufwendige Verfahren wurde von César Milstein, Georges Köhler und Nies Jerne erfunden. Die Wissenschaftler veröffentlichten ihre Technik 1975 und erhielten 1984 für diese Erfindung den Nobelpreis für Medizin.

Namensgebung der Antikörper

Die Namen der Antikörper folgen übrigens einem von der Weltgesundheitsorganisation, der Internationalen Namenskonvention (Internationale Freinamen, INN) und auch der Namenskonvention der United States Adopted Names (USAN) aufgestellten Regelwerk. Dadurch ist ein direkter Rückschluss auf den Ursprung und die Zusammensetzung der Antikörper möglich.

Die Endung –mab steht für den Begriff monoklonaler Antikörper. Der Wortstamm vor dem –mab lässt einen direkten Rückschluss auf die Herkunft des Antikörpers zu:

Antikörper mit dem Wortteil –omab wurden in Mäusen, jene mit -amab in Ratten und die mit -emab in Hamstern hergestellt. Die Bezeichnung -imab steht für eine Herkunft von Primaten. Der oben am Beispiel der Maus dargestellte Herstellungsprozess kann auch mittels Einsatz in anderen Tieren vorgenommen werden.

Die grundsätzliche ethisch-moralische Kritik an der Nutzung von Tieren oder Lebewesen zur Herstellung von Medizin und vielen anderen von Menschen genutzten Produkten ist fraglos berechtigt. Definitive und abschließend gültige Regeln sind bis heute nicht geschaffen worden.

Diskussionen zu dieser Thematik sind zu führen. Zumindest sollten Ethikkommissionen den Einsatz von Tieren zu Forschungszwecken streng überwachen.

Alle nicht menschlichen Antikörper weisen nach der Verabreichung naturgemäß ein relativ hohes Risiko für die Entstehung von allergischen Abwehrreaktionen auf.

Damit diese allergischen Abwehrreaktionen abgemildert werden, greifen die Hersteller zu immunologischen Tricks. Wenn die konstante Region des nicht menschlichen Antikörpers durch humanisierte Eiweißsequenzen ersetzt und der Antikörper somit zu einem chimären monoklonalen Antikörper umgestaltet wird, erhält dieser die Bezeichnung –ximab.

Sofern Anteile der variablen Antikörperregion durch humanisierte Eiweißsequenzen ersetzt werden, wird von einem humanisierten Antikörper mit der Bezeichnung –zumab gesprochen.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Eine hochspezielle Gruppe von Antikörpern wiederum sind die sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Diese Medikamente haben spezifische Andockstationen im Immunsystem und vermitteln einen effektiveren Zugriff der körpereigenen Immunabwehr auf die Krebszellen. Nach dem Prinzip Hilfe zur Selbsthilfe werden durch den Einsatz Blockaden der Immunabwehr aufgehoben die zuvor zumeist durch den Krebs selbst aufgebaut worden sind.

Krebszellen produzieren zum Zweck eines schnelleren eigenen Wachstums Botenstoffe, die zu einer Unterdrückung der gesunden biologischen Immunantwort führen. Diese Hemmungen können an entscheidenden Schnittstellen aufgelöst werden (Enthemmung der tumorbedingten Immunhemmung). Auch diese Therapien sind leider trotz der hohen Spezifität nicht frei von möglichen Therapienebenwirkungen, eröffnen dennoch einen der bislang elegantesten und direktesten Behandlungsansätze. Die Medikamente sind derzeit noch sehr teuer und bezüglich der meisten Krebsarten nur im Rahmen von Studien im Einsatz.

Ein bereits im Einsatz befindlicher Wirkstoff dieser Gruppe ist der gegen CTLA-4 gerichtete PD-1 Antikörper Nivolumab. CTLA-4 oder CD152 stellt eine an der Regulierung des Immunsystems beteiligte Eiweißverbindung dar und gehört zu den sogenannten Immunglobulinen. CD steht für Cluster of differentiation. Die Verbindung findet sich an der Oberfläche von T-Helfer Zellen (eine Untergruppe der weißen Blutkörperchen, der Leukozyten). T-Helfer Zellen können zelltoxisch aber auch regulierend in immunologische Abläufe eingreifen. Krebszellen können diese Mechanismen zu Ungunsten der gesunden Immunabwehr blockieren. Nivolumab wiederum kann diese Blockierungen enthemmen.


Dieser Artikel wurde verfasst von Dr. med. Martin Müller-Stahl, Ärztlicher Leiter der Veramed-Klinik, Facharzt für Innere- und Allgemeinmedizin, Naturheilverfahren 

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